Cientistas criaram camundongos geneticamente modificados com milhões de neurônios humanos no cérebro para investigar distúrbios cerebrais. O estudo, publicado na revista Nature e anunciado na quarta-feira (16), reproduziu parte do córtex humano nos animais sem alterar de forma evidente a maior parte de seus comportamentos.
A equipe é liderada por Sergiu Pașca, neurocientista da Universidade Stanford. Os pesquisadores acompanharam os camundongos, filmaram seus movimentos e aplicaram testes de memória e outras tarefas cognitivas. Os animais com células humanas tiveram desempenho semelhante ao de camundongos comuns, com apenas diferenças sutis observadas no comportamento.
“Não seria possível perceber a diferença”, afirmou Pașca. Madeline Lancaster, neurobióloga do desenvolvimento do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido, disse que a presença de células humanas não tornou o comportamento dos animais humano.
Por que usar camundongos com células humanas
O cérebro humano tem cerca de 80 bilhões de neurônios conectados por trilhões de conexões. Essas redes são associadas por pesquisadores a condições como esquizofrenia e autismo quando apresentam falhas. Para Pașca, os transtornos neuropsiquiátricos são, em grande parte, problemas nos circuitos cerebrais.
Camundongos são usados para estudar o cérebro, mas apresentam diferenças importantes em relação aos seres humanos. O cérebro humano é mil vezes maior, possui tipos de neurônios que não aparecem na maioria dos outros animais e é organizado em camadas e estruturas relacionadas à experiência humana.
Na década de 2010, cientistas passaram a cultivar organoides cerebrais, réplicas minúsculas do cérebro produzidas em laboratório. Essas estruturas permitem observar fases iniciais do desenvolvimento cerebral, mas não reproduzem integralmente o órgão humano: são pequenas, não recebem sinais do ambiente e não têm vasos sanguíneos próprios.
Pașca e seus colegas já usavam organoides para investigar a síndrome de Timothy, uma forma rara de autismo profundo. As células dos pacientes apresentam comportamento diferente do observado em pessoas sem a doença. A partir dessas pesquisas, os cientistas desenvolveram um medicamento destinado a restaurar o crescimento das células cerebrais. Testes de segurança foram realizados em animais, e a equipe espera iniciar um ensaio clínico nos próximos meses.
Como o córtex humano foi integrado
Tentativas anteriores transplantaram organoides humanos para roedores. Fred Gage e colegas do Instituto Salk de Estudos Biológicos fizeram isso pela primeira vez em 2018. Em um estudo publicado em 2022, organoides foram implantados no centro visual do cérebro de camundongos adultos. Flashes de luz produziram respostas tanto nos neurônios dos camundongos quanto nos humanos.
Em outro trabalho, Pașca e sua equipe inseriram organoides em ratos jovens. Cada estrutura cresceu até ocupar cerca de um terço de um dos lados do cérebro, e os neurônios humanos ficaram mais longos. Esses ratos foram utilizados em experimentos com o medicamento para a síndrome de Timothy. O método, porém, exigia a remoção cirúrgica de uma parte do cérebro e mantinha diferenças na velocidade de formação das conexões entre as células humanas e as dos roedores.
A abordagem mais recente começou há sete anos. Os cientistas modificaram genes essenciais para o crescimento dos neurônios nas camadas externas do cérebro dos camundongos, região conhecida como córtex. Com isso, os animais desenvolveram cérebros quase sem essa estrutura; um fluido ocupava o espaço onde normalmente cresceria metade do cérebro.
A equipe criou organoides formados por células do córtex humano obtidas a partir de células da pele doadas por voluntários. Os doadores foram informados de que o material poderia ser implantado em animais. Os camundongos também foram modificados para não ter sistema imunológico e não rejeitar o tecido humano.
Os organoides cresceram inicialmente nutridos pelo fluido presente no crânio e depois se conectaram aos vasos sanguíneos do cérebro dos animais. A partir de algumas centenas de milhares de células, os neurônios humanos chegaram a 4 milhões. Eles ainda eram imaturos, semelhantes aos neurônios observados no cérebro de um feto no terceiro trimestre, mas estabeleceram conexões com o cérebro dos camundongos e permaneceram ativos.
Resultado sobre a falta de oxigênio
A utilidade do modelo apareceu em testes de privação de oxigênio. Em seres humanos, bebês que passam por falta de oxigênio perto do nascimento podem sofrer danos graves no córtex. Filhotes de camundongo submetidos a baixos níveis de oxigênio, por outro lado, geralmente não apresentam lesões.
Nos camundongos que receberam células humanas, a falta de oxigênio danificou os neurônios do córtex. Depois, os animais tiveram dificuldade para andar, reproduzindo efeitos associados à privação de oxigênio em seres humanos.
Os pesquisadores consultaram especialistas em ética durante o desenvolvimento do trabalho e continuam monitorando os animais. Sergiu Pașca questionou se a presença de células humanas poderia aprimorar alguma função ou fazer com que os camundongos tivessem desempenho superior ao de outros animais.
Hongkui Zeng, diretora de ciências do cérebro do Instituto Allen, em Seattle, afirmou que o experimento demonstra a possibilidade de criar um córtex predominantemente humano em um camundongo. Ela também levantou dúvidas sobre o que poderia ocorrer se organoides fossem transplantados para porcos ou macacos, que têm mais espaço para o crescimento das células humanas, e defendeu supervisão ética e regulamentação.
